『我今天打了0.25毫克的第一針，但胃口還是很好，能不能再補打0.25毫克？』
『我昨天早上123斤，晚上打了第四針，今天早上就121斤』
在一個超過200人的微信群裡，類似的對話每天都在發生，這些人提到的『針』，即網紅『減肥神藥』司美格魯肽。
去年起，司美格魯肽在全球掀起熱潮。
2022年10月，特斯拉首席執行官埃隆·馬斯克在推特上發文稱，他一個月內減重9公斤，秘訣是定期禁食和Wegovy。
馬斯克提到的『Wegovy』，正是丹麥藥企諾和諾德研發的司美格魯肽減重適應症的商品名。
2021年6月，該藥物減重適應證獲美國食品藥品監督管理局《FDA》批準上市。
同年4月，這款藥在中國獲批用於2型糖尿病患者，但迄今為止國內並未獲批減重適應症。
名人效應的加持，讓Wegovy銷量暴增，甚至其『姐妹產品』——同屬諾和諾德旗下的Ozempic《中文名諾和泰》也全球缺貨。
兩者主要活性成分均為司美格魯肽，後者用於2型糖尿病治療。
在抖音海外版Tiktok搜索『Wegovy』和『Ozempic』，有不計其數視頻和社交賬號宣傳它們的減肥效果，藥物相關標簽已累計數億人次的瀏覽量。
司美格魯肽是一款胰高血糖素樣肽-1《GLP-1》受體激動劑。
3月24日，諾和諾德公佈了口服司美格魯肽治療2型糖尿病的III期臨床試驗結果。
試驗對比了25毫克、50毫克的口服司美格魯肽和14毫克口服版本的效果，結果顯示，前者降糖和減重效果均優於後者。
諾和諾德將於今年向美國和歐盟提交口服版本的上市申請。
一個多月前，美國禮來公司宣佈，其開展的雙靶點GLP-1類減肥藥物替爾泊肽用於肥胖或超重成人患者的中國III期臨床試驗，取得積極結果。
GLP-1類『減肥神藥』，真能解決肥胖危機嗎？
2022年3月31日，FDA將Wegovy列入藥物短缺清單，目前該藥物仍然短缺。
圖/IC
減肥市場火起來的糖尿病藥
GLP-1是天然存在於人體內的腸促胰島素，通過增加胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放，降低血糖濃度。
20世紀90年代，科學家們證明GLP-1在降低2糖尿病患者血糖方面有效果，不過，GLP-1在體內釋放幾分鐘就會被降解。
為加強GLP-1的作用，於是，有了GLP-1類藥物的各種臨床研究。
作為GLP-1類藥物，司美格魯肽作用原理也是如此，2017年獲FDA批準時，被開發用於治療2型糖尿病。
周凌昀是一名藥企的工作人員，長期跟進藥品相關項目。
他告訴《中國新聞周刊》，所有GLP-1類藥物，最初都是朝著降糖方向研發的，並不涉及減重。
研究人員在臨床實踐中，發現這類藥還有減重的妙用。
『GLP-1類藥物能減緩胃排空、增加飽腹感、降低食欲，這都有助於體重減輕』周凌昀說。
2021年3月，《新英格蘭醫學雜志》的一項研究對『每周註射一次2.4毫克司美格魯肽能否減重』進行臨床試驗驗證。
研究人員共招募1961名未患糖尿病受試者，這些受試者按照2:1的比例隨機分配至司美格魯肽註射組和安慰劑組，開展68周的治療，他們的身體質量指數《BMI》為30或≥27，但有一種與體重相關的合並症。
結果顯示，司美格魯肽註射組體重平均減輕14.9%，體重數平均減輕15.3公斤，服用安慰劑的人體重平均減輕2.4%。
身體質量指數BMI《千克/平方米》，是篩查超重和肥胖的指標。
大部分歐美國家將成年人BMI≥25定義為超重，BMI≥30為肥胖；國內建議將成年人BMI≥24診斷為超重，≥28為肥胖。
基於顯著臨床試驗結果，司美格魯肽減重適應症獲FDA批準上市後，受到各界人士的追捧，目前，Wegovy已經在美國、丹麥和挪威推出。
據諾和諾德2022年度財報數據，去年全年收入約250億美元，凈利潤約78億美元。
業績增長驅動力主要來自GLP-1類藥物。
GLP-1類藥物全年收入約118億美元，主要又由司美格魯肽貢獻。
2021年6月，FDA曾發文指出，Wegovy是一種處方藥，獲批規格2.4毫克/支，每周註射一次，適用於BMI≥30患有肥胖症，或BMI≥27的超重成年人。
使用時，藥物劑量要在16～20周內逐漸增加至每周的2.4毫克/次，以減少胃腸道副作用。
在GLP-1類藥物中，司美格魯肽並非首個入局的藥物。
2014年和2015年，諾和諾德的另一款藥物——利拉魯肽的肥胖或超重適應症分別獲FDA、歐洲藥品管理局批準，成為首個用於肥胖和超重成人慢性體重管理的GLP-1類藥物。
2020年12月，利拉魯肽的減重適應范圍，拓展到青少年肥胖人群。
利拉魯肽需每天註射一次，使用上並不便利。
與司美格魯肽抗衡的同類減肥藥——美國禮來公司的替爾泊肽，目前已披露國內最新的III期試驗進展。
2022年5月，其獲FDA批準用於改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，是全球首個獲批的葡萄糖依賴性促胰島素多肽《GIP》和GLP-1雙受體激動劑，每周註射一次，也被業內視為GLP-1類藥物的二代產品。
同年10月，替爾泊肽獲得了美國FDA快速通道資格認定，可用於治療成年人超重、肥胖以及與體重相關的合並症。
據禮來2022年財報數據顯示，替爾泊肽在美國上市後，7個月實現近5億美元的銷售額。
2月6日，禮來官網發文稱，替爾泊肽在中國肥胖或超重成人中開展的III期試驗中，達到主要終點和所有關鍵性次要終點，總體安全性與先前試驗報道相似，未發現新的安全性信號。
2022年4月，禮來發佈的替爾泊肽全球Ⅲ期臨床試驗顯示，為期72周的治療後，受試者平均體重減輕最高達22.5%，約24公斤。
這是迄今為止，通過藥物減肥的最佳臨床效果，超過司美格魯肽。
在周凌昀看來，現有減重藥物，減重率達到15%基本算『天花板』水平。
從目前已公佈的臨床數據看，替爾泊肽比司美格魯肽效果好一些。
周凌昀分析，一款藥品在市場上的短期銷量，不一定完全和療效成正比。
一方面，司美格魯肽在中國市場有先發優勢，隨著後續口服版本藥物上市，使用更方便，銷量還會有所增長；另一方面，隨著時間推移，司美格魯肽價格會變得更低。
多重因素作用下，替爾泊肽進入市場後，市場銷量能否趕超司美格魯肽，還未可知。
伴隨著單靶點GLP-1產品陸續上市，國外開始佈局GLP-1雙靶點，甚至探索多靶點長效制劑。
禮來除了現有的替爾泊肽外，還佈局了三靶點的減重藥，即有更加顯著的降糖、減重療效及綜合代謝改善效果。
諾和諾德除了研發多個適應症的司美格魯肽，還在研制新型雙靶點的減重藥物，後者已獲得國家藥監局藥物評審中心的臨床試驗默示許可。
諾和諾德和禮來的GLP-1類藥物目前占據中國GLP-1市場的大部分份額，國內廠商在該靶點也積極佈局，多家藥企已提交多個GLP-1產品的上市申請。
周凌昀分析，從糖尿病適應症來看，GLP-1類藥物前景很好，且相較胰島素，這類藥在保護心血管方面效果更好。
今後，隨著更多同類藥物進入市場，GLP-1類藥物必然會逐漸蠶食國內現在的胰島素市場。
濫用和短缺
『有沒有人要司美啊？我買了兩支3毫升劑量的，還有一支剩餘的，因為3月底去泰國，想低價賣出』在一個31人的『打卡劑量分享』微信群裡，除了日常打卡註射多少量的司美格魯肽，也有人想低價出售手頭閑置的藥物。
《中國新聞周刊》以打卡記錄為由加入兩個司美格魯肽的微信打卡群。
記者發現，一個超過200人的微信群裡，不斷有新人加入，大部分人目前體重多在100斤～130斤之間，很多人將自己群備註改成『目前體重-期望體重』。
群裡大多是二三十歲的年輕人，基本為女性。
每天活躍著的數十名網友，發出上千條信息。
在小紅書、微博等國內社交平臺，隨手打出這款藥名，便會出現不計其數的帖子和討論內容，包括手把手教如何準確註射藥物的視頻。
在國內，司美格魯肽隻獲批2型糖尿病適應症，獲批劑量規格有1.5毫升和3.0毫升兩種。
這意味著，微信打卡群裡，嘗試使用司美格魯肽減肥的人，都在超說明書用藥。
《中國新聞周刊》以購買者身份聯系銷售司美格魯肽的張誠。
來自安徽宣城的張誠體重達180斤，也在用這款藥減肥。
據他介紹，他用藥後一周瘦了9斤，一些100～110多斤的非糖尿病患者，也從他那裡買藥。
張誠說，他手裡的藥保真，可以掃碼識偽，並發送了追溯碼驗證通過的截圖。
《中國新聞周刊》詢問藥物來源，他含糊稱，來自當地一家三乙醫院，因為管得不嚴，未患糖尿病的人也能買到。
武漢市一家三甲醫院的藥師向《中國新聞周刊》表示，他所在醫院，藥房基本可以保持司美格魯肽的供應，目前沒有過度缺藥。
基本只要掛號，患者就能開到藥，無論是否患有糖尿病。
不過門診開藥時，每個患者每天最多隻能開一支。
中國醫學科學院北京協和醫院臨床營養科主任醫師、中國營養學會臨床營養分會主任委員陳偉告訴《中國新聞周刊》，糖尿病治療藥物被『濫用』為減肥藥，一方面，說明減重需求很大；另一方面，也反映使用人群忽略藥物可能的不良反應和適應症。
日常門診中，陳偉經常遇到要開司美格魯肽等藥物減肥的患者。
『一般先勸阻，但有很多人會說，我馬上就要得糖尿病了，想自費購買』陳偉說，規范的醫療機構中，開司美格魯肽，醫生會先告知藥物不良反應，並檢查患者是否存在甲狀腺結節、胰腺炎等既往病史。
巨大減肥需求下，司美格魯肽2型糖尿病適應症的標簽被逐漸模糊化，已影響到糖尿病患者的正常用藥。
凌瀟的母親今年55歲，住在江西省贛州市，患有2型糖尿病，同時還伴有心臟病、高血壓、高血脂。
由於司美格魯肽對心腦血管有保護作用，凌瀟母親從去年10月份開始使用這款藥。
對凌瀟和家人而言，每次買藥都很難。
3月25日，她告訴《中國新聞周刊》，贛州市隻有一家醫院能開司美格魯肽，家人每次去醫院開藥，都會被告知沒藥，隻能等醫院走臨時采購途徑進藥後再買，醫院一般隻采購1.5毫升的小劑量版本。
凌瀟回憶，去年11月，因新冠疫情嚴重，醫生一次性給開了4支小劑量的司美格魯肽。
在凌瀟印象中，最初每周一次用量0.25毫克，後來每隔一個月，醫生會加藥量，最後加到1毫克/次。
醫生曾建議母親換能保證用藥的其他類似藥物。
『因為藥不夠、買藥難，母親隻能降低自己的服藥劑量，從原來1毫克/次又調回0.75毫克/次』凌瀟說，今年3月中旬，她的家人連續跑醫院四五天之後，為母親開到4支小劑量司美格魯肽，預計夠用2個月。
2021年，司美格魯肽的糖尿病適應症被納入醫保，小劑量1.5毫升/支的統一單價降至478元，大劑量3毫升/支價格為890元。
凌瀟母親通過醫保報銷買司美格魯肽，實際支付148元/支。
《中國新聞周刊》注意到，目前在醫藥電商平臺，下單購買司美格魯肽，價格遠高於從醫院購買價格。
小劑量的平均售價在600元/支以上，大劑量的平均售價約1000元/支。
即便如此，國內願意購買這款藥的人依然趨之若鶩。
在前述200多人的打卡微信群，多數使用司美格魯肽減肥的人，會從京東、淘寶購買，如果有認識的人在醫院或藥店工作，才會從這些渠道以更低價格買入。
南方醫科大學南方醫院普外科主治醫生朱滿生告訴《中國新聞周刊》，除了醫療機構，還有很多線下灰色渠道也能買到這類藥，比如小診所，甚至資質不全的美容院等。
《中國新聞周刊》了解到，前述30多人的微信打卡群裡，不止一人有過買藥被騙的經歷。
司美格魯肽的熱銷、濫用非國內獨有。
據諾和諾德去年年報數據，其糖尿病護理產品銷售額增長56%，肥胖護理產品的銷售額增長101%。
在2022年的年終財報電話會議上，諾和諾德稱，每周都會開出近4萬份新的Wegovy處方。
2022年3月31日，FDA將Wegovy列入藥物短缺清單，目前該藥物仍然短缺。
隨著Wegovy的全球熱銷和短缺，許多依賴這種藥物減肥的患者將注意力轉向Ozempic《諾和泰》，又進而導致Ozempic在全球范圍短缺，Ozempic被FDA列入藥物短缺清單。
澳大利亞治療用品管理局官網2月16日發文稱，2022年4月以來，其已收到數百條因Ozempic短缺受影響人群的評論和問題消息。
今年3月13日，歐洲藥品管理局發佈官方聲明表示，Ozempic將面臨較長時間短缺，預計短缺將持續整個2023年。
周凌昀告訴《中國新聞周刊》，這種短缺是『一哄而搶』式的購買造成的。
一款藥物從生產開始，藥廠一定會基於適應症預測相應市場規模，如果產能無法跟上實際需求，就會產生缺貨。
澳大利亞治療用品管理局2月6日發文稱，司美格魯肽需要在獨特的環境中才能生產出來。
周凌昀分析說，Wegovy制備工藝很復雜，不是靠簡單增加工人數量，就能實現藥物產量大幅增長。
多個國家對這類藥物的監管隨之收緊。
2022年5～10月，澳大利亞治療用品管理局、諾和諾德，以及澳大利亞糖尿病協會等相關衛生專業組織多次組織會面，就Ozempic短缺的問題發表聯合聲明，建議醫生開藥時選擇其他替代藥物。
澳大利亞治療用品管理局也強調，Ozempic等處方藥不能在澳大利亞向公眾做廣告。
據歐洲新聞電視臺3月3日報道，3月1日，法國藥物安全機構估計，過去一年法國約2185名非糖尿病患者使用Ozempic，意味著大約1%的國家健康保險覆蓋的Ozempic處方被『濫用』，這些超適應症處方正在排擠需要用藥的糖尿病患者。
目前，法國藥物安全機構正加強監督措施。
『Ozempic face《諾和泰臉》』
國內醫療機構注意到諾和泰的短缺問題。
一些醫院會將超說明書用藥備案納入到醫院的院內目錄中，另一些醫院為了優先保障糖尿病患者用藥，要求僅內分泌科醫生可對糖尿病人和肥胖症患者開此處方藥。
去年6月28日，廣東省藥學會發佈《超藥品說明書用藥目錄《2022年版》》，新增37條用藥信息，降糖藥物司美格魯肽被納入目錄。
目錄中提到，司美格魯肽的超說明書用藥可參見FDA說明書，即治療27≤BMI＜30合並至少一項肥胖並發症的患者，或BMI≥30的單純性肥胖患者，可選擇司美格魯肽。
朱滿生等從2016年起，開始負責醫院減重代謝外科的相關工作，主要涉及肥胖和糖尿病的外科治療。
朱滿生向《中國新聞周刊》表示，廣東省藥學會對這款藥用於減重的超適應症進行了備案，隻給那些達到臨床指征，且沒有禁忌症的病人開。
陳偉所在的北京協和醫院也對司美格魯肽做了超說明書用藥的備案。
他說，『臨床藥品使用中，超說明書用藥有非常嚴格的要求，比如為了拯救病人生命可以短期內突破使用，但不應成為非適應證人群的常規用藥』
司美格魯肽並非人人可用的『減肥神器』，購買有限制條件，用藥後也有不良反應。
朱滿生注意到，『即便在使用藥物的人群中，也有約20%～30%人群無法實現減重效果。
很多人在盲目嘗試司美格魯肽等GLP-1類減肥藥』
英國國家衛生與臨床優化研究所(NICE)3月8日發佈司美格魯肽的最終指南，建議英國國家健康醫療服務體系(NHS)推廣使用Wegovy。
對於適用人群，NICE建議，包括至少患有1種體重相關的疾病且BMI至少為35的成年患者，或者BMI在30～34.9之間，有1種與體重相關的合並症且有資格轉入專科體重管理服務的患者。
NICE藥物評估主任海倫·奈特表示，減肥對於一些人來說是很大的挑戰，這就是為什麼像司美格魯肽這樣的藥物廣受歡迎的原因。
委員會建議，司美格魯肽最多隻能連續服用兩年。
據美國廣播公司2023年1月報道，美國西北大學醫學院教授、肥胖醫學專家及該藥物的試驗研究者羅伯特·庫什納曾表示，人們可能需要無限期使用Wegovy維持減肥效果，這一事實引發了人們對長期使用的擔憂。
根據諾和諾德披露的臨床試驗數據，司美格魯肽起到明顯減重效果的時長是68周，即 1年4個月。
常見副作用嚴重程度為輕度至中度，主要包括胃腸道疾病，如惡心、嘔吐或腹瀉、胃酸反流等，這些副作用可能隨著時間推移而減輕。
諾和諾德官網信息提示，Wegovy可能導致甲狀腺腫瘤、胰腺炎、膽結石、腎衰竭、抑鬱或自殺念頭等嚴重副作用。
前述司美格魯肽減肥打卡群裡，有人表示打完針出現低血糖、胃反酸、胃脹等不良反應，也有本身患有甲狀腺炎的女生打完針後去體檢，發現甲狀腺炎情況變嚴重。
『有的人用藥後，副反應嚴重，甚至連水都喝不下去』朱滿生給患者開藥前，會讓患者先進行甲狀腺的超聲檢查等多項指標查驗。
甲狀腺結節一共分為六類，分類級別越高，結節惡性程度就越大。
如果患者甲狀腺結節已經達到四、五類，意味著存在癌變可能，朱滿生不建議這類病人再用司美格魯肽。
使用諾和泰用於減肥的人，可能還沒想過，用藥後可能出現面部老化和下垂問題。
『一名50多歲的病人突然變得很瘦，甚至需要對皮膚組織進行填充。
我會看著她問，‘服用’諾和泰多久了？一般都會得到肯定的答復。
這是現在1%的人減肥首選藥』在1月24日《紐約時報》的一篇報道裡，紐約一名皮膚科醫生分享他的感觸。
這名皮膚科醫生每天都能在辦公室看到這樣的患者，他用『Ozempic face《諾和泰臉》』來形容這種現象。
在凌瀟印象中，她母親從開始用這款藥到現在有大半年時間，體重從開始用藥時的150斤降到128斤。
快速消瘦給她母親帶來了臉部、頸部皮膚松垮，食欲下降，甚至飲食困難等問題。
除了副作用，使用減肥藥不得不面臨的另一個問題便是停藥後的體重反彈。
朱滿生接診過的患者中，有人用藥後減重二三十斤，也有人用藥後一斤也沒減。
陳偉在臨床中接觸過一些患者，用了這一類藥物後，甚至會出現停藥後體重反彈的現象。
據路透社3月30日報道，諾和諾德公司的一位官員3月29日表示，停止使用 Wegovy 等減肥藥的患者可能會在大約五年內恢復原來的體重。
去年4月發表的諾和諾德資助的一項研究數據顯示，患者在停止使用該藥物一年後，體重恢復了三分之二。
『神藥』能扭轉肥胖危機嗎？
『僅靠藥物，無法終結肥胖危機』西安交通大學醫學部副主任、全球健康研究院院長、中國營養學會肥胖防控分會主委王友發向《中國新聞周刊》表示。
他以高血壓為例進行類比，『高血壓控制藥物很多，效果也好，價格不貴，但這麼多年，高血壓依然是一座大山』。
減肥藥方面，人們探索的腳步從未暫停過。
曾風靡一時的『網紅』減肥藥西佈曲明於2000年在國內獲批上市，成為減肥輔助治療藥物，用於BMI≥30的患者，或BMI≥27，且有2型糖尿病或血脂異常等其他肥胖相關風險的患者。
之後，有研究發現，西佈曲明會增加非致死性心梗等嚴重心腦血管風險。
2010年起，西佈曲明制劑和原料藥在國內的生產、銷售被叫停。
同年，FDA要求藥品制造商自動將這款藥撤出美國市場。
目前，國內唯一獲批可用於減肥的藥物隻有奧利司他，這款藥是FDA、歐洲藥品管理局和中國國家藥監局批準上市的唯一非處方減肥藥。
但奧利司他也有不容忽視的副作用。
2015年，發表在中華中醫藥學會主辦的《糖尿病天地《臨床》》上的一篇文章指出，據FDA統計，1999～2009年10年間，約有4000萬人用這種藥物，期間有13人發生嚴重肝損害，其中2人因肝衰竭死亡、3人需要肝移植。
FDA遂於2010年5月發佈警告稱『使用奧利司他可能引起罕見但嚴重的肝損害風險』。
『藥物有應用人群和適應證。
看待減肥藥，不能一味隻看藥物當前的效果，要看藥物的長期作用』陳偉分析，一些新批準的藥物往往一開始效果很好，但隨著使用時間和范圍的擴大，逐漸出現明顯不良反應甚至嚴重的安全事故。
通過上市後評估，也許會發現藥物本身不良反應的危害程度大於其減肥作用，也有可能因此退出市場，『神藥』會跌落神壇。
《中國新聞周刊》梳理發現，在司美格魯肽減肥適應症獲批上市前，從1997年至2020年，已有至少7款減肥藥因導致心臟瓣膜嚴重受損、引起出血性中風、引發抑鬱症或自殺觀念、增高癌症風險等安全隱患而退市。
『基於現有的臨床數據，替爾泊肽和司美格魯肽看起來比較安全，沒有太大副作用，但用5年、10年之後會對人體產生怎樣的影響，現在還無從知曉』周凌昀分析。
『肥胖是一種流行病』據美國知名文娛雜志《Variety》2022年9月報道，加州大學洛杉磯分校大衛·格芬醫學院臨床營養學主任李兆平警告，這些註射劑是治療盒子裡的工具之一，並非萬能藥。
截至去年9月份，對這些註射劑的最長研究隻有不到兩年時間，『很多問題都沒有得到解答』。
在朱滿生看來，現在的減肥之風有點舍本逐末，大家都想躺平減肥。
國內目前關於肥胖的所有專家共識和指南，對減重的建議都是以飲食和運動為基礎。
GLP-1類藥物停藥後，如果沒有對飲食和運動有效管理，很有可能導致食欲反撲，比以前吃得更多，導致比減重前更胖。
陳偉認為，一直以來，國內醫療體系沒有為肥胖買過單，肥胖是否算是疾病尚無定論。
此外，現有管理機制不夠完善，沒有很好引導有需求的人群如何管理自身體重。
在他看來，肥胖歸根結底是攝入過多能量，又消耗過少能量的結果，所有藥物隻是輔助實現減少能量攝入或加強能量消耗，這也是這類藥物存在的重要價值。
未來，隨著藥物市場不斷擴大化，人們獲得GLP-1類藥物可能會變得更容易。
到那一階段，如何更合理應用、規范使用藥物的重要性不亞於藥物研發。
『不怕有減肥藥的‘炮彈’，就怕亂打‘炮彈’，關鍵在於加強醫生和患者的用藥規范意識』陳偉說。
《文中周凌昀、凌瀟、張誠、張蒙均為化名》
記者：牛荷